Para peneliti menemukan bahwa MMP14, dengan melepaskan faktor pertumbuhan epidermal (EGF), menginisiasikan generasi baru jaringan paru-paru.
Para peneliti di Weill Cornell Medical College telah mengambil langkah penting dalam pencarian untuk “menghidupkan” regenerasi paru-paru – kemajuan yang secara efektif dapat mengobati jutaan orang penderita gangguan pernapasan.
Dalam edisi 28 Oktober jurnal Cell, tim peneliti melaporkan bahwa mereka telah menemukan sinyalbiokimia pada tikus yang memicu generasi baru alveoli paru-paru, sejumlah kantung kecil mirip-anggur di dalam paru-paru di mana pertukaran oksigen terjadi. Secara khusus, sinyal-sinyal regeneratif ini berasal dari sel-sel endotel khusus yang melapisi bagian dalam pembuluh darah pada paru-paru.
Meskipun telah lama diketahui bahwa tikus dapat meregenerasi dan memperluas kapasitas satu paru-paru jika yang lainnya hilang, studi ini sekarang mengidentifikasi molekuler pemicu di balik proses ini, dan para peneliti yakin bahwa temuan ini relevan dengan manusia.
“Beberapa organ manusia dewasa berpotensi cedera pada regenerasi di tingkat tertentu, dan sementara kita bisa dengan mudah memantau jalur yang terlibat dalam regenerasi hati dan sumsum tulang, jauh lebih rumit untuk mempelajari regenerasi organ dewasa lainnya, seperti paru-paru dan jantung,” kata peneliti utama studi, Dr. Shahin Rafii.
“Ini adalah spekulasi, namun tidak terbukti, bahwa manusia memiliki potensi untuk menumbuhkan alveoli paru-paru sampai akhirnya tidak bisa lagi bertumbuh, akibat merokok, kanker, atau kerusakan kronis lainnya yang luas,” kata Dr. Rafii, yang juga seorang peneliti di Howard Hughes Medical Institute. “Harapan kami adalah memanfaatkan temuan ini untuk klinik dan melihat apakah kami bisa menginduksi regenerasi paru-paru pada pasien yang membutuhkannya, seperti orang yang terkena penyakit paru-paru obstruktif kronik (PPOK).”
“Tidak ada terapi yang efektif bagi pasien yang didiagnosis PPOK. Berdasarkan penelitian ini, saya membayangkan suatu hari ketika pasien penderita COPD dan penyakit paru-paru kronis lainnya mungkin memperoleh manfaat dari pengobatan dengan faktor-faktor yang berasal dari pembuluh darah paru-paru yang menginduksi regenerasi paru-paru,” ungkap Dr. Ronald G. Crystal, penulis pendamping studi dan profesor kedokteran paru-paru dan genetik di Weill Cornell.
Dr. Rafii dan para kolega sebelumnya telah menemukan faktor pertumbuhan yang mengontrol regenerasi pada hati dan tulang sumsum, dan dalam kedua kasus ini, mereka menemukan bahwa sel-sel endotel menghasilkan kunci dari faktor-faktor pertumbuhan induktif, yang mereka definisikan sebagai “faktor-faktor angiocrine“. Dalam studi paru-paru saat ini, mereka menemukan fenomena yang sama, yaitu sel-sel pembuluh darah dalam regenerasi melejitkan alveoli paru-paru. “Pembuluh darah bukan hanya sebagai penyalur lamban yang membawa darah. Sel-sel ini juga aktif menginstruksikan regenerasi organ,” kata Dr. Rafii. “Ini adalah penemuan penting. Tiap-tiap organ menggunakan faktor pertumbuhan yang berbeda dalam sistem lokal vaskular untuk mempromosikan regenerasi.”
Untuk melakukan studi ini, Dr. Bi-Sen Ding, pasca-doktoral di laboratorium Dr. Rafii dan penulis pertama makalah ini, menyingkirkan paru-paru kiri tikus dan mempelajari proses biokimia regenerasi berikutnya pada paru-paru kanan yang tersisa. Hasil kerja perintis sebelumnya oleh Dr. Kristal telah menunjukkan bahwa ketika paru-paru kiri tikus dihapus, paru-paru kanan melakukan regenerasi sebesar 80 persen, secara efektif menggantikan sebagian alveoli yang hilang. “Proses regenerasi juga mengembalikan fungsi fisiologis pernapasan paru-paru, yang dimediasi oleh amplifikasi berbagai sel-sel progenitor epitel dan regenerasi kantung-kantung alveolar,” kata Dr. Ding.
“Bagaimanapun juga, fenomena regeneratif ini hanya terjadi setelah trauma yang tiba-tiba mengurangi massa paru-paru. Kemudian subset spesifik pembuluh darah pada paru-paru yang tersisa menerima pesan untuk mulai mengisi alveoli kembali, dan tugas kami adalah menemukan sinyal-sinyal tersebut,” kata Dr. Daniel Nolan, seorang ilmuwan senior dalam proyek ini yang mengembangkan metode untuk mengkarakterisasi sel-sel pembuluh darah paru-paru.
Para ilmuwan menemukan bahwa penghapusan paru-paru kiri mengaktifkan reseptor pada sel endotel paru-paru yang merespon faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan dasar dari faktor pertumbuhan fibroblast (FGF-2). Aktivasi reseptor ini mempromosikan munculnya protein lain, yaitumatriks metalloproteinase-14 (MMP14). Para peneliti menemukan bahwa MMP14, dengan melepaskan faktor pertumbuhan epidermal (EGF), menginisiasikan generasi baru jaringan paru-paru.
Ketika para peneliti menonaktifkan reseptor VEGF dan FGF-2 secara khusus di dalam sel-sel endotel tikus, paru-paru kanannya tidak akan beregenerasi. Cacat dalam regenerasi paru-paru ini ditemukan karena kurangnya generasi MMP14 dari pembuluh darah. Hebatnya, ketika tikus-tikus ini menerima transplantasi sel endotel dari tikus normal, produksi MMP14 menjadi pulih, lantas memicu regenerasi alveoli.
“Pemulihan fungsi paru-paru dan paru-paru mekanik dengan transplantasi sel-sel endotel yang merangsang produksi MMP14 mungkin berharga untuk merancang terapi baru bagi gangguan pernapasan,” kata Dr. Stefan Worgall, yang membantu dengan studi paru-paru fungsional dalam proyek ini. “Studi ini juga akan membantu kita memahami mekanisme bagi perbaikan pada pertumbuhan paru-paru bayi dan anak-anak,” tambahnya. Dr. Worgall adalah profesor pediatri dan kedokteran genetik serta profesor terkemuka pulmonologi anak.
Mengingat peran MMP14 ini, Dr. Rafii mengklasifikasikannya sebagai sinyal penting “angiocrine” – suatu faktor pertumbuhan endotel paru-paru tertentu yang bertanggung jawab untuk regenerasi alveolar. Tim Dr. Rafii juga berusaha untuk mengungkapkan sinyal inisiasi yang mengakibatkan aktivasi pembuluh darah paru-paru. “Perubahan dalam aliran darah lokal dan kekuatan biomekanik pada paru-paru yang tersisa setelah pengangkatan paru-paru kiri tentu bisa menjadi salah satu isyarat inisiasi yang menginduksi aktivasi endotel,” kata Dr. Sina Rabbany, penulis pendamping senior dalam studi ini.
Para peneliti selanjutnya akan menentukan apakah MMP14 dan faktor-faktor angiocrine lainnya yang belum diketahui, bertanggung jawab atas regenerasi paru-paru pada manusia. “Kami yakin bahwa proses yang sama terjadi pula pada manusia, meskipun kami belum memiliki bukti langsung,” kata Dr. Ding. Penulis penelitian berteori bahwa pasien penderita PPOK (gangguan yang paling sering disebabkan oleh merokok kronis) memiliki begitu banyak kerusakan sel-sel endotel paru-paru mereka sehingga tidak lagi menghasilkan sinyal induktif yang tepat. “Kita tahu merokok dapat merusak paru-paru, tapi paru-paru dapat terus menumbuhkan alveoli,” kata Dr. Koji Shido, penulis pendamping studi ini. “Tapi pada titik tertentu, cedera yang signifikan terhadap sel-sel endotel dapat mengganggu kapasitas mereka untuk mendukung regenerasi paru-paru.”
“Mungkin penggantian faktor angiocrine, atau transplantasi sel endotel paru-paru normal yang berasal dari sel induk pluripoten, dapat memulihkan regenerasi paru-paru,” kata Dr. Zev Rosenwaks, direktur Ronald Perelman dan Pusat Kedokteran Reproduksi Claudia O. Cohen di Weill Cornell. “Baru-baru ini, kami menghasilkan sel induk pluripoten yang berasal dari pasien penderita gangguan paru-paru genetik untuk mengidentifikasi jalur potensial, yang pada akhirnya dapat meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana paru-paru sel endotel dapat memperbaiki fungsi paru-paru pada pasien ini.”
Kredit: New York- Presbyterian Hospital
Jurnal: Bi-Sen Ding, Daniel J. Nolan, Peipei Guo, Alexander O. Babazadeh, Zhongwei Cao, Zev Rosenwaks, Ronald G. Crystal, Michael Simons, Thomas N. Sato, Stefan Worgall, Koji Shido, Sina Y. Rabbany, Shahin Rafii. Endothelial-Derived Angiocrine Signals Induce and Sustain Regenerative Lung Alveolarization. Cell, Volume 147, Issue 3, 539-553, 28 October 2011. DOI:10.1016/j.cell.2011.10.003
Jurnal: Bi-Sen Ding, Daniel J. Nolan, Peipei Guo, Alexander O. Babazadeh, Zhongwei Cao, Zev Rosenwaks, Ronald G. Crystal, Michael Simons, Thomas N. Sato, Stefan Worgall, Koji Shido, Sina Y. Rabbany, Shahin Rafii. Endothelial-Derived Angiocrine Signals Induce and Sustain Regenerative Lung Alveolarization. Cell, Volume 147, Issue 3, 539-553, 28 October 2011. DOI:10.1016/j.cell.2011.10.003
Tidak ada komentar:
Posting Komentar